Aleksander IV prowadził nieco bardziej pojednawczą politykę w stosunku do Hohenstaufów niż jego poprzednik, nie zdobył się jednak na zasadniczą zmianę polityki Stolicy Apostolskiej. W marcu 1255 roku rzucił ekskomunikę na Manfreda Sycylijskiego, nieślubnego syna Fryderyka II Hohenstaufa, który sprawował władzę w królestwie Sycylii jako regent, odmówił jednak poparcia także prawowitemu dziedzicowi Konradynowi. Zamiast wybrać, któregoś z rywalizujących ze sobą Hohenstaufów, chciał osadzić na tronie sycylijskim angielskiego hrabiego, Edmunda Crouchbacka. Wkrótce potem papież jednak anulował swoją decyzję, gdy przekonał się, że król Henryk III nie może spełnić jego warunków militarnych. 10 sierpnia 1258 Manfred koronował się w Palermo na króla Sycylii. Zagroził wówczas realnie państwu papieskiemu, zajmując Marchię Ankońską, Spoleto oraz Romanię i obejmując urząd wikariusza Lombardii.