Casting W maju 2010 roku ujawniono, że o rolę Petera Parkera ubiegają się Jamie Bell, Alden Ehrenreich, Frank Dillane, Andrew Garfield i Josh Hutcherson. Miesiąc później wyjawiono, że pod uwagę studio bierze również Aarona Johnsona i Antona Yelchina. Na początku lipca tego samego roku poinformowano, że Garfield zagra tytułową rolę.
W sierpniu 2010 roku wśród kandydatek do roli pojawiły się Lily Collins, Ophelia Lovibond, Imogen Poots, Teresa Palmer, Emma Roberts, Mary Elizabeth Winstead. Później ujawniono, że o angaż starały się również Emma Stone, Mia Wasikowska, Dianna Agron, Georgina Haig i Dominique McElligott. W październiku tego samego roku poinformowano, że studio zatrudniło Stone do roli Gwen.
W tym samym miesiącu do obsady dołączył Rhys Ifans jako Curt Connors / Jaszczur. W listopadzie poinformowano, że w trakcie negocjacji ról wujka Bena i cioci May są Martin Sheen i Sally Field. W tym samym miesiącu do obsady dołączył Denis Leary jako George Stacy. W grudniu poinformowano, że Campbell Scott zagra w filmie, a Julianne Nicholson i Irrfan Khan prowadzą rozmowy ze studiem. Później Embeth Davidtz zastąpiła w roli Nicholson.