Zbiory Helene Kröller-Müller zaczęła gromadzić swoją kolekcję ok. 1905. Pomysł jej założenia pojawił się, gdy zaczęła wraz z córką uczęszczać na kurs wyceny dzieł sztuki prowadzony przez H.P. Bremmera. W 1907 dokonała pierwszego zakupu; był to obraz Train in Landscape Paula Gabriela. W tym czasie Bremmer zaczął odwiedzać ją w domu i służyć radą. Odwiedzał następnie na jej zlecenie domy aukcyjne i kolekcje dzieł sztuki, szukając obrazów do jej zbiorów.
Kolekcja Helene Kröller-Müller szybko się powiększała; już po kilku latach stała się ona największą na świecie prywatną posiadaczką dzieł Vincenta van Gogha (nie licząc jego rodziny). W ciągu życia zgromadziła ok. 11500 dzieł sztuki. Innym jej doradcą został architekt Henry van de Velde. To za jego radą kupiła w 1922 obraz Le Chahut Georges’a Seurata; był to jej największy zakup.
Recesja ekonomiczna z przełomu lat 20. i 30. XX w. ciężko dotknęła firmę Wm. H. Müller & Co. Żeby nie dopuścić do zaprzepaszczenia kolekcji, Helene Kröller-Müller ofiarowała w 1935 swe zbiory państwu holenderskiemu, pod warunkiem wybudowania gmachu muzeum w celu umieszczenia w nim kolekcji.