Poprzez doskonałe gospodarowanie odziedziczonymi dobrami, świeżymi nadaniami królewskimi i odpowiednimi mariażami z rodzinami Chodkiewiczów, Hlebowiczów czy Połubińskich, ród Sapiehów pod rządami Lwa doszedł do pierwszego szeregu rodów Rzeczypospolitej.
Jako że synowie Lwa nie pozostawili potomków, fortuna przeszła na potomstwo Jana Piotra, znanego z Potopu H. Sienkiewicza hetmana Pawła Jana i jego synów Kazimierza Jana i Benedykta Pawła. Ci dwaj ostatni doprowadzili do zebrania w swoich rękach praktycznie wszystkich ważniejszych urzędów w Wielkim Księstwie, był to szczyt potęgi rodu. Samowładztwo Sapiehów doprowadziło do wybuchu niezadowolenia społecznego i powstania. Potęga Sapiehów została złamana w bitwie pod Olkiennikami w roku 1700.
W wieku XVIII ród Sapiehów pracował nad odzyskaniem utraconych wpływów i dóbr, nie osiągając jednak poprzedniej potęgi. Podczas wojny północnej Sapiehowie stanęli w większości po stronie Karola XII i Stanisława Leszczyńskiego. Także za Leszczyńskim stanęli podczas podwójnej elekcji roku 1733. Duża część rodu brała aktywnie udział w wydarzeniach konfederacji barskiej. W czasie obrad Sejmu Czteroletniego większość Sapiehów, z wyjątkiem Kazimierza Nestora, pozostała wobec projektów konstytucji sceptyczna.