W 1961 został członkiem chadeckiej młodzieżówki Junge Union, a w 1965 wstąpił do Unii Chrześcijańsko-Demokratycznej. W 1972 po raz pierwszy został wybrany do Bundestagu z okręgu wyborczego Offenburg. Mandat deputowanego odnawiał od tego czasu w kolejnych wyborach w 1976, 1980, 1983, 1987, 1990, 1994, 1998, 2002, 2005, 2009, 2013, 2017 i 2021. Stał się w międzyczasie najdłużej sprawującym mandat deputowanym do Bundestagu.
Awansował jednocześnie w partyjnej strukturze, stając się bliskim współpracownikiem Helmuta Kohla. W latach 1976–1984 kierował komitetem doradczym CDU do spraw sportu, od 1981 był jednocześnie sekretarzem frakcji parlamentarnej CDU/CSU. W gabinetach Helmuta Kohla był ministrem do specjalnych poruczeń oraz szefem Urzędu Kanclerza Federalnego (od listopada 1984 do kwietnia 1989), a następnie ministrem spraw wewnętrznych (od kwietnia 1989 do listopada 1991).
12 października 1990 w czasie spotkania wyborczego w Oppenau został dwukrotnie postrzelony (w szczękę i rdzeń kręgowy) z rewolweru przez chorego psychicznie mężczyznę. Wolfgang Schäuble doznał wówczas ciężkiego urazu kręgosłupa i od tego czasu, częściowo sparaliżowany, poruszał się na wózku inwalidzkim.