Cele misji STS-135 była misją typowo logistyczną, której głównym celem było zaopatrzenie Międzynarodowej Stacji Kosmicznej w zapas potrzebnych do jej funkcjonowania części zamiennych oraz innych niezbędnych zasobów (co jest o tyle ważne, że do ISS w najbliższym czasie nie zadokuje statek o zbliżonej ładowności). W ładowni promu znalazł się moduł MPLM Raffaello (załadowany do maksimum swojej pojemności) oraz platforma nośna LMC. Prom dostarczył też demonstrator technologii tankowania satelitów w przestrzeni kosmicznej (ang. Robotic Refueling Mission – RRM), a także umieścił na orbicie pikosatelitę Picosatellite Solar Cell Testbed 2 (PSSC-2).
W drodze powrotnej wahadłowiec zwiózł m.in. uszkodzony moduł pompy amoniaku, która została zdemontowana z systemu chłodzenia ISS w sierpniu 2010 roku.
Historia Początkowo misja STS-135 (STS-335) miała być misją LON dla lotu STS-134. 14 września 2010 roku NASA wyznaczyła załogę dla ewentualnej misji. 16 listopada 2010 roku lot STS-135 został nieoficjalnie zatwierdzony przez administrację NASA. 20 stycznia 2011 roku misja została oficjalnie dodana do wykazu lotów.