W 1578 Drohobycz uzyskał przywilej de non tolerandis JudaeisIgnacy Schiper, Dzieje handlu żydowskiego na ziemiach polskich, Warszawa 1937, s. 27.. W 1616 starosta królewski zezwolił Żydom na osiedlenie się na przedmieściach miasta. Podczas wojen kozackich w XVII wieku miasto było niszczone. W 1648 Kozacy dokonali rzezi mieszkańców w kościele farnym. Po tym wydarzeniu zamurowano wejście do świątyni, przez które wdarli się najeźdźcy. Miasto posiadało zamek starostów królewskich składający się z co najmniej dwóch budynków.
Po pierwszym rozbiorze Polski (1772) wcielone do monarchii Habsburgów, pozostawało w jej składzie na terytorium kraju koronnego Galicji do upadku Austro-Węgier (1918). Od 1773 r. miasto było siedzibą mniejszego dystryktu Drohobycz, a od 1775 do 1782 większego dystryktu Drohobycz w granicach cyrkułu samborskiego. Wydana po raz pierwszy w 1786 r. „Geografia (...) Galicyi i Lodomeryi” autorstwa Ewarysta Andrzeja Kuropatnickiego podawała o mieście następującą informację: Żupami soli warzonej sławne; w tym tu mieście był kościół i klasztor XX. Karmelitów Belgów Kongregacyi;