Drugi rząd Derby’ego został sformowany w 1858 r. W tym okresie zmieniono system zarządu nad brytyjskimi Indiami, gdyż dotychczasowy nie zdał egzaminu podczas powstania Sipajów. Zlikwidowano wówczas Brytyjską Kompanię Wschodnioindyjską i nadzorującą ją z ramienia rządu Radę Kontroli. Na ich miejsce powołano odpowiednio Radę Indii oraz Ministerstwo ds. Indii. Również ten rząd Derby’ego nie uzyskał większości parlamentarnej i upadł w 1859 r.
Derby ponownie stanął na czele rządu w 1866 r. W tym okresie przeprowadzono reformę wyborczą, która znacznie rozszerzyła krąg podmiotów uprawnionych do głosowania. Promotorem tej reformy był kanclerz skarbu Benjamin Disraeli. Wywołała ona jednak spór w łonie Partii Konserwatywnej, który zaowocował dymisją kilku ministrów.
Ostatnie lata W 1868 r. Derby zrezygnował ze stanowiska premiera z powodu złego stanu zdrowia. Zmarł w 1869 r. Tytuł parowski odziedziczył jego najstarszy syn, Edward.
Lord Derby interesował się sportem, hazardem i literaturą klasyczną. Przetłumaczył na język angielski Iliadę Homera, używając białego wiersza.