Homeworld 2, idąc wzorem Homeworld: Cataclysm, wprowadza ograniczenia na maksymalną liczbę jednostek.
Celami misji w trybie gry jednoosobowej może być zniszczenie bądź przechwycenie kluczowego dla przeciwnika obiektu, czy jednostki, ochrona celu w określonym czasie lub przechwycenie wrogiego okrętu. Najczęstszym rodzajem misji są jednak te, w których do zwycięstwa wymagane jest zniszczenie wszystkich jednostek.
Historia Homeworld 2 kontynuuje historię walki Hiigaran pod wodzą Karan S'jet.
Podczas wydarzeń oryginalnej gry, Kushan odkryli na nowo swoje pochodzenie i po wyczerpującej wędrówce w gigantycznym Statku Matce odzyskali ojczystą planetę – Hiigarę. Wrak, który stał u początku ich podróży Khar-Toba zawierał nie tylko Kamień Przewodni, wskazujący drogę na rodzimy świat Kushan, ale również i jeden z Trzech Rdzeni Hiperprzestrzeni. Rdzenie, z których drugi był w posiadaniu Hiigaran, zostały pozostawione przez rasę Przodków dały możliwość podróży hiperprzestrzennych. Pierwszy z Rdzeni przypadł rasie Bentusi: handlarzom, którzy wsparli Kushan w ich drodze do domu. Ostatni został odnaleziony przez Lorda Vaygr imieniem Makaan, a później użyty w celu podbicia większości znanej galaktyki. Historia Homeworld 2 rozpoczyna się wraz z atakiem sił Vaygr na placówki Hiigaran oraz próbą podbicia ich ojczystej planety.