W polityce zagranicznej król Jakub opowiadał się za Starym Sojuszem (The Auld Alliance), który od XII w. łączył tradycyjnie Francję i Szkocję. Z Francji pochodziły też obie żony Jakuba – Magdalena Walezjuszka i Maria Gwizjuszka. Starał się jednocześnie utrzymywać poprawne stosunki ze swoim wujem, królem Anglii Henrykiem VIII, który usilnie namawiał go do porzucenia Starego Sojuszu. Przyjazne stosunki udawało się zachować do 1541 r. Gdy Jakub nie przybył na wyznaczone spotkanie do Yorku Anglia wypowiedziała Szkocji wojnę.
Szkocja była do wojny kompletnie nieprzygotowana. Król Jakub uległ w 1537 r. wypadkowi na polowaniu i nie wrócił do pełni sił. Możni nienawidzili króla, a mając w pamięci straszliwą klęskę pod Flodden nie kwapili się do działań przeciw Anglikom. Efekt mógł być tylko jeden – 24 listopada 1542 r. na torfowisku Solway Moss nad rzeką Esk armia szkocka została doszczętnie rozbita, zaś Jakub salwował się ucieczką z pola bitwy. Błąkał się jakiś czas bez celu, aż przewieziono go do Falkland Palace. Tam dotarła doń wieść o narodzinach córki Marii, która, po śmierci swych starszych braci, była dziedziczką tronu.