Umożliwiono łączenie ze sobą mocy biotycznych oraz technologicznych, walkę w zwarciu, jak również nawiązanie homoseksualnego romansu.
Dostępny jest również osobny tryb dla wielu graczy o nazwie Galaktyczna Wojna (ang. Galaxy at War). W rozgrywce uczestniczy maksymalnie czterech graczy; wykonują oni misje, które wpływają na zakończenie kampanii jednoosobowej. Gracze mogą kierować nie tylko postaciami ludzkimi, ale także asari, drellami, kroganami, salarianami, quarianami i turianami. Darmowa zawartość do pobrania Odrodzenie daje możliwość grania gethami i batarianami, Rebelia vorchami i samcami quarian, a Odwet volusami.
Fabuła 10 grudnia 2010 roku na oficjalnej stronie Electronic Arts zamieszczono zarys fabuły Mass Effect 3, który jednak został usunięty celem oficjalnego ogłoszenia go kilka dni później podczas gali rozdania Spike Video Game Awards:
Początek gry Mass Effect 3 rozgrywa się na Ziemi. Bohaterem gry ponownie jest komandor Shepard, jednak jeśli nie przeżył ostatniej misji w Mass Effect 2, gracz tworzy nowego bohatera. Shepard zostaje przesłuchany w związku ze zdarzeniami, które miały miejsce w ostatnim DLC do drugiej części serii: Arrival. Podczas tej rozmowy Żniwiarze atakują Ziemię.