Dwa dni po eksplozji USS „Maine”, 17 lutego 1898 roku, William T. Sampson został szefem komisji, mającej przeprowadzić dochodzenie w sprawie przyczyn katastrofy, która stała się bezpośrednią przyczyną wybuchu wojny amerykańsko-hiszpańskiej. 26 marca 1898 roku został dowódcą North Atlantic Station w stopniu tymczasowego kontradmirała. Po wypowiedzeniu wojny Hiszpanii, w czerwcu skutecznie zablokował hiszpańską eskadrę admirała Pascuala Cervery w zatoce Santiago de Cuba, zaś 3 lipca 1898 roku wraz z komodorem Winfieldem Schleyem rozgromił ją w pięciogodzinnej bitwie. Autorstwo tego zwycięstwa stało się przedmiotem kontrowersyjnej debaty, ponieważ Sampson, głównodowodzący sił blokadowych, nie był obecny podczas samej bitwy, dołączając ze swym okrętem flagowym, USS „New York”, dopiero pod koniec starcia. Ostatecznie obydwaj adwersarze zostali awansowani na stopnie admiralskie, chociaż konflikt ten odbił się negatywnie na zdrowiu i karierze każdego z nich.