Ostateczny podział Cesarstwa Rzymskiego dokonany w 395 roku przez Teodozjusza Wielkiego początkowo niewiele zmienił w sytuacji Egiptu. Prowincja ta ze względu na swoje położenie była na uboczu bieżących problemów imperium i cieszyła się względnym spokojem. Egipt pozostał jednym z najbogatszych krajów nad Morzem Śródziemnym, a jego ziemie nie były niszczone przez najazdy barbarzyńców doby wielkiej wędrówki ludów. Kryzys władzy bizantyńskiej nastąpił w związku z pojawieniem się w V wieku herezji monofizyckiej, która stała się popularna w prowincjach wschodnich cesarstwa, w tym w Egipcie. Krwawe prześladowania i zaburzenia związane z walkami religijnymi podkopywały supremację Konstantynopola. Ostatecznie Egipt padł ofiarą obcych najazdów w VII wieku. Najpierw w latach 618–621 kraj został podbity przez irańską (perską) dynastię Sasanidów, którzy usiłowali odtworzyć starożytne imperium. Persów zdołał pokonać cesarz bizantyński Herakliusz i w 629 roku przywrócił na krótko władzę grecką nad prowincją. W 633 rozpoczęły się ataki koczowników arabskich, którzy po zajęciu szeregu ziem należących do Bizancjum i Iranu w 640 roku rozpoczęli podbój Egiptu.