Cykl miedziowy Głównym ograniczeniem reakcji jest deprotonacja terminalnego alkinu. Użyta amina zwykle nie jest na tyle mocna. Dzięki obecności soli miedzi, tworzy się kompleks π-alkinowy E, który łatwo ulega reakcji z aminą. Powstały wówczas związek miedzioorganiczny F reaguje z kompleksem palladu C. W wyniku reakcji transmetalowania odtwarzana jest sól miedzi G, co zamyka cykl katalityczny.
Acetylenek miedzi F w konkurencyjnej reakcji tworzy z Pd(0)L2 kompleks dialkino-PdL2, który ulegając reduktywnej eliminacji uwalnia diacetylen jako produkt uboczny. Reakcja sprzęgania grup acetylenowych wobec soli miedzi znana jest jako sprzęganie Glasera.
Istnieje możliwość przeprowadzenia sprzęgania Sonogashiry bez soli miedzi z pominięciem cyklu miedziowego. Mechanizm takiej reakcji jest jednak słabo poznany.
Katalizatory Zwykle potrzebne są dwa katalizatory: kompleks palladu oraz sól miedzi(I). Spośród katalizatorów fosfinowych zwykle stosuje się kompleksy tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0). Można także posłużyć się mieszaniną trifenylofosfiny z chlorkiem (trifenylofosfino)palladu(II). Jako katalizator miedziowy najczęściej używa się jodku miedzi(I) lub chlorku miedzi(I).