Rozgrywka Abe’s Oddysee jest dwuwymiarową grą platformową typu side-scrolling. Świat gry przedstawiany jest w formie ekranów: wraz z przekroczeniem jego granic zmianie ulega otoczenie w którym przebywa gracz. Większość ekranów zawiera różnorakie zagadki, do których rozwiązania należy użyć szczególnych zdolności Abe’a: GameSpeaku, opętania, umiejętności aktywacji i dezaktywacji min lub przełączników oraz możliwości wykorzystywania kamieni, granatów, czy kawałków mięsa, które mogą być podnoszone i wykorzystywane na różne sposoby. Do zdolności bohatera należą: skradanie się, chodzenie, bieg, tarzanie się, podwieszanie się, skakanie, kucanie – każda z nich ma własne zastosowanie, a wszystkie razem tworzą zestaw ruchów konieczny do przetrwania.
W grze nie można wyróżnić żadnego interfejsu graficznego ani HUD-u. Informacje przekazywane są graczowi na wiele różnych sposobów: poprzez instruujące ekrany, które mogą być włączone przez gracza, neony znajdujące się w tle lub przez grupy świetlików, które podczas modlitwy postaci ustawiają się tak, aby utworzyć napis. Postaci w grze nie mają punktów zdrowia, bezpośredni atak (np. postrzelenie, zmiażdżenie) powoduje natychmiastową śmierć.