Od 1980 do 1985 zasiadał w radzie miasta Raffadali, następnie był radnym miejskim w Palermo. W 1991, 1996, 2001 i 2006 uzyskiwał mandat posła do Sycylijskiego Zgromadzenia Regionalnego XI, XII, XIII i XIV kadencji. Od 1996 sprawował urząd ministra rolnictwa i leśnictwa w rządzie regionalnym. Po rozwiązaniu chadecji należał do Zjednoczonych Chrześcijańskich Demokratów, z którymi w 2002 przystąpił do Unii Chrześcijańskich Demokratów i Centrum. W 2000 był świadkiem na ślubie Francesca Campanelliego, znanego z przygotowania fałszywych dokumentów lekarskich dla Bernarda Provenzano, szefa mafii sycylijskiej.
Prezydent Sycylii (2001–2008) W 2001 został kandydatem centroprawicowego bloku Dom Wolności na urząd prezydenta Sycylii. W głosowaniu uzyskał ponad 59% głosów, pokonując m.in. Leolucę Orlando. W 2003, po aresztowaniu Domenica Miceliego, działacza UDC, pojawiły się pierwsze publiczne zarzuty o bliskich związkach Salvatore Cuffaro z mafią. W wyborach parlamentarnych w 2006 został wybrany do Senatu XV kadencji, rezygnując z mandatu po kilku miesiącach w związku z ponownym zwycięstwem w wyborach na urząd prezydenta Sycylii.