W kwietniu 1988 mianowano go ministrem spraw regionalnych i problemów instytucjonalnych w gabinecie, na czele którego stał Ciriaco De Mita. Resortem tym kierował także w rządzie Giulia Andreottiego (do kwietnia 1991). Miał pozostać w kolejnym gabinecie, jednak jego ugrupowanie wycofało się z koalicji rządowej przed zaprzysiężeniem członków rządu. W latach 1992–1994 zasiadał w Senacie XI kadencji z ramienia Włoskiej Partii Republikańskiej. Jednocześnie od kwietnia 1993 do maja 1994 był podsekretarzem stanu w rządzie Carla Azeglia Ciampiego.
W 1996, będąc poza parlamentem, stanął na czele nowego ugrupowania pod nazwą Unia Demokratyczna. Po kolejnym kryzysie rządowym w okresie premiera Lamberta Diniego 1 lutego 1996 prezydent Oscar Luigi Scalfaro poprosił go o sformowanie nowego gabinetu. Antonio Maccanico zrezygnował dwa tygodnie później, nie będąc w stanie uzyskać większości w parlamencie. W przedterminowych wyborach w tym samym roku został deputowanym XIII kadencji, reelekcję uzyskał w 2001 na XIV kadencję.