Kariera polityczna W latach 1991–1996 sprawował mandat radnego miasta Fernando de la Mora. Od 1996 do 2001 był burmistrzem (intendente) miasta. W latach 2003–2008 zajmował stanowisko gubernatora departamentu Central. W 1994 wstąpił do Prawdziwej Partii Radykalno-Liberalnej (Partido Liberal Radical Auténtico, PRLA). Od 2002 do 2008 wchodził w skład kierownictwa partii.
W dniu 15 sierpnia 2008, po wygranej Fernando Lugo w wyborach prezydenckich, objął urząd wiceprezydenta Paragwaju.
Prezydent Paragwaju 22 czerwca 2012 Federico objął urząd prezydenta Paragwaju, po odwołaniu na drodze impeachmentu przez parlament prezydenta Lugo. Zgodnie z konstytucją ma go sprawować do końca konstytucyjnej kadencji poprzednika w sierpniu 2013.
Kontrolowany przez opozycję parlament postawił prezydentowi zarzut odpowiedzialności politycznej za akcję eksmisji miejscowej ludności w departamencie Canindeyú. 15 czerwca 2012, w trakcie eksmisji ludności z terenów prywatnej fabryki doszło do starć z policją, w wyniku których zginęło 7 policjantów i co najmniej 9 farmerów. Protestujący argumentowali, że tereny fabryki zostały im bezprawnie odebrane w czasach wojskowego reżimu Alfredo Stroessnera. Po eskalacji napięcia cywile otworzyli ogień w kierunku służb bezpieczeństwa, w rezultacie czego 9 z nich postawiono zarzuty zabójstwa.