Podczas powstania krakowskiego 22 lutego 1846 r. od Przełęczy Łupkowskiej, z okolic Kalnicy i Leska, miał atakować Sanok Jerzy Bułharyn, dowodzący siłami miejscowymi i słowackimi. Po kilku potyczkach, przy dojściu do Zahutynia i nie mając wsparcia od północy, wycofał się na Węgry.

W 1874 została ukończona Pierwsza Węgiersko-Galicyjska Kolej Żelazna biegnąca przez Przełęcz Łupkowską. Łączyła ona prowincje Austro-Węgier leżące po dwóch stronach łańcucha karpackiego – Galicję i Węgry. Pod samym grzbietem linię przeprowadzono tunelem długości 416 m (z czego 234 m na terenie dzisiejszej Słowacji). Linia początkowo była jednotorowa (od 1896 r. – dwutorowa). Doradcą prawnym przy budowie Kolei Łupkowskiej był dr Erazm Łobaczewski.

Był to ważny obiekt strategiczny umożliwiający transport wojsk na drugą stronę Karpat i dowóz zaopatrzenia do Twierdzy Przemyśl, dlatego też w czasie I wojny światowej toczyły się wielokrotnie o przełęcz ciężkie walki. W 1915 wycofujące się wojska rosyjskie wysadziły tunel w powietrze. Również w czasie II wojny światowej tunel był niszczony przez wycofujące się w 1939 r. Wojsko Polskie, które uniemożliwiło wykorzystanie tunelu przez najeżdżającą armię niemiecką. Przełęcz tę Niemcy przekroczyli dopiero 12 września 1939 r. Zaś w 1944 tunel wysadziły wojska niemieckie.