Od tego czasu brał udział w kilku serialach, takich jak Czarodziejki (Charmed, 1999), CSI: Kryminalne zagadki Las Vegas (2004), Ostry dyżur (2005−2006) czy Detektyw Monk (2006).
Zagrał też w biograficznym dramacie psychologicznym Jamesa Mangolda Przerwana lekcja muzyki (Girl, Interrupted, 1999) wg autobiograficznej książki Susanny Kaysen z Winoną Ryder i Angeliną Jolie. Jednak stał się najbardziej znany z roli złoczyńcy Alexisa Drazena w pierwszym sezonie serialu 24 godziny (2002). W kontrowersyjnym dreszczowcu psychologicznym Karla (2006) wcielił się w postać kanadyjskiego seryjnego mordercy i sadysty Paula Bernardo.
W 2008 roku rozpoczął swoją przygodę z serialem Nie z tego świata (2005-2020), wcielając się w postać anioła Castiela. Rola ta stała się jedną z najbardziej rozpoznawalnych wcieleń aktora. Od 2008 roku zdążył awansować na miano głównej roli, będąc wcześniej gościnną i powracającą rolą. W 2015 roku zdobył statuetkę People’s Choice Award w kategorii "Ulubiony aktor telewizyjny serialu Sci-Fi/Fantasy" za rolę Castiela w tym właśnie serialu.
Życie prywatne