Miasto i zamek przejęli na krótki okres Zedlitzowie. Małżeństwo Christiny von Zedlitz z Hansem Oppersdorffem, które miało miejsce w 1561 otworzyło nowy rozdział w historii zamku – Oppersdorffowie władali zamkiem do 1945 roku. Jeszcze w XVI wieku dokonano gruntownej przebudowy zamku: wpierw po 1561 roku rozebrano gotycki zamek z wieżą mieszkalną, w latach 1561–1571 Hans Oppersdorff wzniósł trójskrzydłowy gmach, wraz z kaplicą, stanowiący rdzeń zamku górnego, w 1584–1606 rozbudowano zamek górny dodając m.in. narożne wieże. Następnie po 1606 wyburzono przedzamcze, budując na jego miejscu zamek dolny, wraz z reprezentacyjną bramą oraz zabudowaniami gospodarczymi. Pomimo destruktywnej dla zamku okupacji Głogówka przez wojska szwedzkie podczas wojny trzydziestoletniej nie zaniechano prac budowlanych, co więcej, Georg III założył bibliotekę, uważaną później za jedną z największych na Górnym Śląsku. Ostatnim etapem rozbudowy było wzniesienie nowej, barokowej kaplicy.