W 1915 wyjechał do Brukseli, gdzie rozpoczął studia na Królewskiej Akademii Sztuk Pięknych. W 1919 pięć jego prac znalazło się na Międzynarodowej Wystawie Sztuki Współczesnej w Genewie. Uległ wówczas fascynacji kubizmem i futuryzmem. W 1920 został powołany do wojska, a po powrocie w 1922 zawarł ślub z Georgette Berger, która stała się muzą i jedyną modelką artysty. René po powrocie z wojska pracował jako projektant tapet w fabryce Peters-Lacroix w Haren oraz projektował reklamy dla domów mody. Zaprzyjaźnił się wówczas z Giorgio de Chirico, twórcą koncepcji malarstwa metafizycznego, uznanego prekursora surrealizmu. Namalowany w 1926 obraz Zagubiony dżokej uznaje się za surrealistyczny manifest Magritte. W 1927 r. małżonkowie przenieśli się do Paryża.
Wybrane obrazy Trudne skrzyżowanie, 1926 Kochankowie, 1928 Usiłowanie niemożliwego, 1928 Zdradliwość obrazów, 1929 Imperium świateł, seria obrazów tworzonych od lat 40. do 60. XX wieku Golconde, 1953 Tajemnice horyzontu, 1955 Zamek w Pirenejach, 1959 Przytomność umysłu, 1960 Syn człowieczy, 1964 Carte blanche, 1965