Michele Santoro w swoich programach jawił się jako zagorzały oponent Silvia Berlusconiego. Po wygraniu przez centroprawicę wyborów parlamentarnych w 2001, rok później nowe władze RAI nie przedłużyły z nim kontraktu. Uznano to za efekt tzw. edyktu bułgarskiego, wypowiedzi premiera Silvia Berlusconiego, który w trakcie wizyty w Sofii publicznie stwierdził, iż satyryk Daniele Luttazzi, a także dziennikarze Michele Santoro i Enzo Biagi wykorzystali telewizję publiczną dla prywatnych celów, czym powinny się zająć władze RAI.
W wyborach w 2004 uzyskał mandat posła do Parlamentu Europejskiego z ramienia Drzewa Oliwnego (jako bezpartyjny kandydat popierany przez Demokratów Lewicy). W swoim okręgu wyborczym uzyskał więcej głosów niż premier Silvio Berlusconi (tradycyjnie otwierający wszystkie regionalne listy do Europarlamentu). Był m.in. członkiem Grupy Socjalistycznej oraz Komisji Wolności Obywatelskich, Sprawiedliwości i Spraw Wewnętrznych.