Po śmierci Ottona Grotewohla w 1964 został powołany na stanowisko przewodniczącego Rady Ministrów NRD (premiera).
W 1967 wystosował list do kanclerza RFN Kurta Georga Kiesingera, w którym sugerował nawiązanie kontaktów pomiędzy oboma państwami niemieckimi. Na czołówki światowych gazet Stoph trafił w 1970, gdy dwukrotnie spotkał się z kanclerzem RFN Willy Brandtem (najpierw w Erfurcie, a następnie w Kassel).
Po śmierci Waltera Ulbrichta 1 sierpnia 1973 Stoph został odwołany z funkcji premiera i wyznaczony na stanowisko przewodniczącego Rady Państwa NRD. Przez trzy lata był formalną głową państwa. thumb|Od lewej: premier NRD Willi Stoph, premier PRL Zbigniew Messner i przywódca NRD Erich Honecker podczas oficjalnej wizyty premiera Messnera w Berlinie Wschodnim, 9 października 1986 W 1976 funkcję przewodniczącego Rady Państwa objął przywódca NRD, sekretarz generalny KC SED Erich Honecker. Stoph powrócił na stanowisko premiera. W latach 1964–1973 i 1976–1989 był jednym z ośmiu wiceprzewodniczących Rady Państwa.