Po wyjeździe Laurany z Urbino w roku 1472, prace kontynuował Francesco di Giorgio Martini, który wykonał dekoracje fasady pałacu. Portale i rzeźby okołookienne wykonał artysta z Mediolanu Ambrogio Barocci, który zajął się również dekoracją wnętrz. Po śmierci księcia Federica (1482) pałac pozostawiono w stanie częściowo nieukończonym. Wystrój wnętrz drugiego piętra doczekał się ukończenia dopiero w połowie następnego stulecia.
Palazzo Ducale zostało rozsławione przez Baldassarego Castiglione, w jego utworze Dworzanin (Il Cortegiano). Dzieło przedstawia dyskusje toczące się na dworze w Urbino w roku 1507 na temat, kim jest człowiek kultury. Zostało napisane w czasie, gdy Castiglione przebywał w Rzymie jako ambasador księcia Urbino przy dworze Leona X Medyceusza w latach 1513–1521, przedstawia więc dwór z pewnej perspektywy czasowej.
Pałac był użytkowany jako budynek rządowy nieprzerwanie do XX wieku, będąc siedzibą zbioru archiwów miejskich, biur administracji, a także Galerii Narodowej Regionu Marche.