Następnie podąża mniej więcej w kierunku południowo-wschodnim obok miejscowości Uddingston, Bothwell, Hamilton oraz Motherwell i łączy się na węźle nr 5 () z drogą A725, z kolei w Larkhall łączy się z A71, drogą wschód-zachód. Na wysokości Abington zmienia się w A74(M). Dalej, omija Moffat i Lockerbie. Następnie przekracza granicę z Anglią, a w pobliżu Longtown przechodzi w M6.
Od węzła nr 4 w kierunku południowym pokrywa się z przebiegiem trasy E5 o relacji Greenock – Algeciras. Na północ od tego węzła E5 biegnie krótkim odcinkiem M73 aby połączyć się z M8 i podążać dalej na zachód, przez Glasgow, do Greenock.
Historia Pierwotna M74 – lata 60. A74 była pierwotną trasą z Glasgow do Carlisle, gdzie krzyżowała się z A7 i A6 w kierunku Londynu.
Rozpoczynając w latach 30., jednojezdniowa droga Gretna – Glasgow była stopniowo rozbudowywana do postaci dwujezdniowej. Prace ukończono na początku lat 70., wraz z oddaniem do użytku obwodnicy miejscowości Gretna.