W 1994 roku wystartował bez powodzenia (zdobywając 41 procent głosów) w wyborach do Senatu USA jako republikański kandydat z Massachusetts. Pomimo przegranej był pierwszym tak poważnym rywalem dla zasiadającego w tej izbie od 1962 roku Teda Kennedy’ego. W 2002 roku został wybrany na gubernatora Massachusetts. Najpierw, w prawyborach, Romney wygrał z urzędującą republikańską gubernator Jane Swift, która miała zamiar ubiegać się o pełną kadencję, a w listopadzie pokonał demokratycznego oponenta. W tym samym roku Romney przewodniczył Komitetowi Organizacyjnemu Zimowych Igrzysk Olimpijskich 2002 w Salt Lake City. Pracę na stanowisku gubernatora zakończył w styczniu 2007 roku.
Po raz pierwszy w wyborach na prezydenta USA wystartował w 2008 roku, będąc poważnym pretendentem do uzyskania republikańskiej nominacji, jednak wówczas republikańskie prawybory wygrał John McCain.
21 września 2009 podczas forum FPI skrytykował prezydenta Obamę za wycofanie się z planów rozmieszczenia w Polsce i w Czechach tarczy antyrakietowej bez uzyskania jakichkolwiek ustępstw ze strony Rosji.