W tym samym okresie nawiązał kontakt z działaczami podziemia żydowskiego w Europie, przekształcony następnie w ścisłe długoletnie stosunki z izraelskim Mosadem.
W 1947 Angleton przeniósł się do nowo utworzonej Centralnej Agencji Wywiadowczej, na której spoczął cały ciężar zbierania informacji wywiadowczych, co po likwidacji OSS leżało w gestii kilku odrębnych agencji wchodzących w struktury Departamentu Wojny i Departamentu Stanu oraz agencji działających samodzielnie jak np. Grupa Centrali Wywiadu (CIG). 9 września 1948 został szefem operacji i pełnomocnikiem dyrektora Biura Operacji Specjalnych CIA w Waszyngtonie.
W 1950 został Szefem Sztabu A (Staff A) ds. operacji wywiadu zagranicznego. W listopadzie 1951 został szefem Specjalnej Grupy Operacyjnej Centralnej Agencji Wywiadowczej (Special Operations Group) ds. kontaktów z izraelskimi służbami specjalnymi, głównie z Mossadem i Generalną Służbą Bezpieczeństwa Wewnętrznego. W 1954 zorganizował w centrali CIA szybko rozrastające się Biuro Kontrwywiadu.