Przed rozpoczęciem rozgrywki możemy, podobnie jak w Monkey Island 2: LeChuck’s Revenge, wybrać jeden z dwóch poziomów trudności: Regular oraz Mega-Monkey. Tryby te różnią się ilością zagadek do rozwiązania.
Postacią w grze sterujemy za pomocą kursora, który pozwala na przemieszczanie się po lokacjach i interakcję z otoczeniem. Rozgrywka w grze oparta jest na rozwiązywaniu kolejnych pojawiających się przed graczem liniowo problemów i zagadek. Dokonujemy tego poprzez rozmowy z napotkanymi postaciami oraz dzięki odpowiedniemu użyciu znalezionych przedmiotów. Przedmioty można łączyć ze sobą, aby uzyskać nowe możliwości. W grze znajdziemy również kilka minigier zręcznościowych, takich jak strzelanie z armaty czy bitwy morskie (podobne do tych z gry Pirates!). Są one integralną częścią opowieści, a nie osobnym dodatkiem i tym samym nie można ich pominąć. Pomimo występowania elementów zręcznościowych The Curse of Monkey Island stanowi przykład typowej przygodowej gry point and click (w odróżnieniu np.