Palermo 6 września 2016 został trenerem Palermo występującego w Serie A - zastąpił na stanowisku Davide Ballardiniego. Drużyna pod wodzą De Zerbiego nie osiągała dobrych wyników i po 14 rozegranych meczach zajmowała 19. miejsce z zaledwie 6 punktami. Został zwolniony 30 listopada 2016 po porażce w rzutach karnych w czwartej rundzie Coppa Italia z grającą w Serie B Spezią. Na stanowisku zastąpił go Eugenio Corini
Benevento 23 października 2017 roku został trenerem beniaminka Serie A Benevento. Mimo, że beniaminek zaczął notować dużo lepsze wyniki po przerwie zimowej, nie udało mu się uratować przed spadkiem do Serie B. Po sezonie De Zerbi poinformował, że odejdzie z klubu.
Sassuolo 13 czerwca 2018 De Zerbi został trenerem Sassuolo. W trakcie jego kadencji klub dwa razy z rzędu zakończył rozgrywki na ósmym miejscu w Serie A. Sassuolo w trakcie jego kadencji było chwalone za swój ofensywny styl gry.
W maju 2021 zapowiedział, że po sezonie odejdzie z klubu.
Szachtar Donieck 25 maja 2021 został ogłoszony nowym trenerem ukraińskiego Szachtara Donieck.