Był miłośnikiem archeologii i organizował wyprawy naukowe na Górę Atos, do Syrii, i do Azji Mniejszej, które rozbudziły w nim ogromne zainteresowanie wczesną historią Kościoła.
W 1887 opublikował swą pracę doktorską, a wkrótce potem wydanie krytyczne Liber Pontificalis (historia papieży). Ks. Duchesne utrzymywał stałą korespondencję z historykami o podobnym nastawieniu wśród Bollandystów, którzy mieli za sobą wieloletnią pracę badawczą nad historią krytycznych wydań hagiografii.
Jego prace był przyjmowane z wielkim zainteresowaniem, został odznaczony orderem Legii Honorowej. Jego Histoire ancienne de l'Église, 1906‑11 w czasie kryzysu modernistycznego została uznana za zbyt modernistyczną i w 1912 r. umieszczono ją na indeksie ksiąg zakazanych.
W 1888 roku został członkiem Académie des inscriptions et belles-lettres, a w 1910 wybrano go do Académie française. Zmarł w 1922 w Rzymie. Jest pochowany na cmentarzu w Saint-Servan k. San Malo w Bretanii.