Przełomem w jej karierze było pojawienie się na okładce brytyjskiego „Vogue’a” w 1988. W tym samym roku prezentowała bieliznę Victoria’s Secret do katalogów wysyłkowych i sklepów detalicznych. W marcu 1991 i w lutym 1993 pozowała dla „Playboya”. Przełom lat 80. i 90. to kolejne kontrakty i pokazy mody w Nowym Jorku, Londynie, Mediolanie, Paryżu oraz Sydney. Najczęściej współpracowała z domami mody: Chanell, Versace, Valentino, Dolce & Gabbana i Helmut Lang. W latach 90. pojawiała się na okładkach międzynarodowych wydań czasopism, takich jak: Cosmopolitan, Elle, Vogue, Harper’s Bazaar i Marie Claire.
W 1998 napisała książkę Stephanie Seymour's Beauty Secrets for Dummies. W 2000 została umieszczona na 91. miejscu w rankingu 100 najseksowniejszych kobiet 2000, sporządzonego przez północnoamerykańskiego „For Him Magazine”. W 2006 pojawiła się w kampanii Gap Inc. ze swoimi dziećmi.
Salvatore Ferragamo stworzył kampanię do swojej jesienno-zimowej 2007/2008 kolekcji, zatrudniając Seymour i Claudię Schiffer, które sfotografował we Włoszech Mario Testino.