Doszło do niej 23 października w Anaheim, podczas gali UFC 121.
Mistrz UFC w wadze ciężkiej Velasquez odebrał Lesnarowi tytuł, pokonując go przez techniczny nokaut w pierwszej rundzie na skutek ciosów pięściami w parterze. W styczniu 2011 roku został wyróżniony przez branżowy portal sherdog.com tytułem „zawodnika roku”.
W pierwszej obronie tytułu jego przeciwnikiem miał być Junior dos Santos. Do walki tej jednak nie doszło z powodu doznanej przez Velasqueza pod koniec 2010 roku kontuzji barku, która wymagała operacji i wyłączyła go ze startów na około 8 miesięcy. W międzyczasie dos Santos ugruntował swoją pozycję pretendenta, pokonując Sahne'a Carwina. Ostatecznie walka między Velasquezem a Brazylijczykiem odbyła się 12 listopada 2011 roku w Anaheim − Amerykanin został znokautowany w 1. rundzie i stracił tytuł. W swojej pierwszej walce po stracie pasa mistrzowskiego pokonał w maju 2012 roku przez techniczny nokaut ciosami w parterze Brazylijczyka Antonio Silvę.
29 grudnia 2012 stoczył rewanż z Juniorem dos Santosem. Po pięciorundowej walce, w której Velasquez zdominował przeciwnika zarówno w parterze jak i w stójce, sędziowie orzekli jednogłośne zwycięstwo Amerykanina. Tym samym odzyskał on mistrzostwo UFC w wadze ciężkiej.