26 kwietnia 1841 roku został pastorem parafii Świętej Trójcy w St. Louis. Od września 1844 roku był redaktorem wydawanego przez jego parafię czasopisma „Der Lutheraner”, mającego na celu integrowanie niemieckiej diaspory luterańskiej w Ameryce. W kwietniu 1847 roku powołano Niemiecki Ewangelicko-Luterański Synod Missouri, Ohio i Innych StanówNazwę skrócono do Kościół Luterański Synodu Missouri w setną rocznicę powstania. Por. Piotr Kalinowski: LCMS: konserwatyzm po luterańsku. Magazyn Teologiczny Semper Reformanda, 24 stycznia 2004. [dostęp 2010-07-10].. Walther został jego pierwszym prezydentem i był nim do 1850 roku. Został też przełożonym profesorem seminarium teologicznego w St. Louis.
Walther brał udział w sporze z Wilhelmem Löhe, któremu nie odpowiadała demokratyczna organizacja Synodu Missouri. W 1851 roku Synod postanowił wysłać Walthera i F.C.D. Wynekena do Niemiec, by tam znaleźli sposób na uniknięcie potencjalnego rozłamu. Löhe przyklasnął temu pomysłowi. Wysłannicy mieli odwiedzić wszystkich znaczących luteranów w rodzimym kraju, jednak Walther większość czasu spędził w Erlangen, gdzie zbierał materiały uzasadniającego jego sprzeciw wobec poglądów wysokokościelnych reprezentowanych przez J.A.A. Grabaua i Synod Buffalo.