Pod kierownictwem Roberta Millikana rozpoczął badania nad promieniowaniem kosmicznym, w trakcie których zauważył w komorze mgłowej ślady nieznanych dotychczas cząstek elementarnych. Anderson prawidłowo zinterpretował je jako ślady cząstek, posiadające taką samą masę jak elektron, ale odwrotny ładunek elektryczny. W dalszych eksperymentach, polegających na bombardowaniu różnych materiałów promieniowaniem gamma (otrzymanym z rozpadu ThC) uzyskał bezpośredni dowód istnienia pozytonów, potwierdzając teoretyczne przewidywania Paula Diraca.
Opublikował swoje odkrycie w roku 1932. Zostało ono wyróżnione Nagrodą Nobla w roku 1936. W tymże roku Anderson odkrył inną cząstkę, 207 razy cięższą od elektronu – mion. Początkowo sądził, że jest to pion, którego istnienie postulował Hideki Yukawa. Kiedy stało się oczywiste, że nie jest to pion, inny fizyk, Isidor Rabi, zakłopotany i niewiedzący, w jaki sposób „zmieścić” nowo odkrytą cząstkę do reszty logicznego schematu fizyki cząstek, zadał słynne pytanie – „a kto to w ogóle zamówił?” (według niektórych wersji tej anegdoty, Rabi wraz z kolegami zamówił właśnie kolację w chińskiej restauracji).