Licząc na dalsze wsparcie Wiednia umocnił władzę wewnętrzną, szybko marginalizując znaczenie rady patrycjuszy i oddalając opornych jej członków. W lipcu 1537 wygnańcy przy wsparciu Sieny zorganizowali wyprawę pod wodzą Bernarda Salvatiego i Piera Strozziego, którzy zostali pokonani przez florentczyków pod dowództwem Alessandra Vitelliego w bitwie pod Montemurlo. W trakcie starcia został pojmany m.in. Filippo Strozzi, który na polecenie Kosmy został zasztyletowany w upozorowanym samobójstwie.
W późniejszych latach Kosma zmierzał do oddalenia zagrożenia Sieny. W 1554 zorganizował wyprawę zbrojną, wspartą przez wojska Karola V. Po zaciętej obronie stolicy, została ona zdobyta 17 kwietnia 1555. W 1556 papież Pius V wyniósł Kosmę do rangi wielkiego księcia, co potwierdziło ambicje Kosmy do podporządkowania Florencji całego obszaru Toskanii. Ostatecznie pokonał południowego sąsiada w bitwie pod Montalciano w 1559.
W 1565 powołał swojego najstarszego syna Franciszka na współrządcę Toskanii. Następnie oddalił się do swojej posiadłości Villa di Castello, gdzie zmarł.