W 1987 zaangażowała się w działalność polityczną. W latach 1987–1991 wchodziła w skład Rady Hrabstwa St. Patrick. Od 1 listopada 1994 do 6 października 1995 zasiadała w Senacie z ramienia Zjednoczonego Kongresu Narodowego (United National Congress, UNC). W 1995 weszła w skład parlamentu z okręgu Siparia. Od listopada 1995 do lutego 1996 zajmowała stanowisko prokuratora generalnego i ministra spraw prawnych w gabinecie premiera Basdeo Pandaya. Następnie w jego rządzie pełniła kolejno funkcje: ministra spraw prawnych (luty 1996 – październik 1999), ministra edukacji (październik 1999 – grudzień 2000, styczeń–październik 2001) oraz prokuratora generalnego i ministra spraw prawnych (październik–grudzień 2001). Po utracie władzy przez UNC pozostawała deputowaną opozycji. Od 26 kwietnia 2006 do 7 listopada 2007 pełniła funkcję lidera opozycji parlamentarnej po tym, jak urzędu został pozbawiony Basdeo Panday z powodu nieprawidłowości w oświadczeniu majątkowym.
24 stycznia 2010 Kamla Persad-Bissessar została wybrana przewodniczącą UNC. W głosowaniu pokonała założyciela partii, Basdeo Pandaya. 25 lutego 2010 została formalnie mianowana liderem opozycji w parlamencie.