Casella rozwinął w sobie głęboki podziw dla Debussy'ego po usłyszeniu jego Prélude à l'après-midi d'un faune w 1898, choć jego własne dzieła korzystały z technik romantyzmu (podobnie jak te Straussa czy Mahlera), zamiast zwracać się ku impresjonizmowi. Jego pierwsza symfonia, z 1905 roku, jest właśnie z tego okresu. Właśnie swoją pierwszą symfonią Casella zadebiutował jako dyrygent - prowadził on jej premierę w Monte Carlo w 1908. (W latach 1927-1929 Casella był głównym dyrygentem orkiestry Boston Pops, gdzie był później zastąpiony przez Arthura Fiedlera).
Po powrocie do Włoch podczas I wojny światowej, zaczął on udzielać lekcji fortepianu w Akademii Muzycznej św. Cecylii w Rzymie. Był jednym z najbardziej znanych włoskich wirtuozów fortepianu swojego pokolenia, i razem z Arturo Boruccim (wiolonczela) oraz Alberto Poltronierim (skrzypce), utworzył Trio Italiano, w 1930. Grupa ta spotykała się z wielkim uznaniem w Europie i w Ameryce. Wzrost jego znaczenia jako pianisty i jego praca z Trio to okres powstawania niektórych z jego najbardziej znanych kompozycji, takich jak A notte alta, Sonatina, Nove Pezzi i Siedem studiów, op. 70, na fortepian.