Dokonał rekonstrukcji Kurii Rzymskiej, zatrudniając także dawnych urzędników obediencji awiniońskiej. Pracował nad odbudową znaczenia papiestwa, zwalczał koncyliaryzm wśród kardynałów. 22 września 1423 zwołał sobór do Pawii, przeniesiony następnie – ze względu na epidemię – do Sieny. Widząc żądania reform, docelowo osłabiających rolę papieża w Kościele, Marcin V rozwiązał sobór i zapowiedział zwołanie kolejnego na 1431 w Bazylei. 16 maja 1425 papież ogłosił konstytucję reformatorską o sposobie sprawowania władzy przez kurię i zasadach rezydowania biskupów.
Wzywał do krucjat przeciwko husytom w Czechach, czym zapoczątkował w 1420 roku wojny husyckie. W korespondencji z królem Polski Władysławem Jagiełłą jawnie nawoływał do fizycznej eksterminacji husytów. W 1427 wprowadził kult Imienia Jezus, postulowany przez reformatora franciszkańskiego Bernardyna ze Sieny, którego przyjął na audiencji. W kazaniach ostro występował przeciwko Żydom, przyczyniając się do ich pogromów w 1422 i 1427.