Casting W październiku 2008 roku poinformowano, że Don Cheadle zastąpi Terrence’a Howarda w roli Jamesa Rhodesa. Howard zagrał tę postać w pierwszej części. W tym samym miesiącu wyjawiono, że Robert Downey Jr. podpisał kontrakt ze studiem na kilka filmów i powróci w tytułowej roli. W styczniu 2009 roku ujawniono, że Sam Rockwell, Mickey Rourke i Emily Blunt negocjują role w filmie. Jeszcze w tym samym miesiącu Rockwell ujawnił, że zagra Justina Hammera, a Paul Bettany potwierdził, że powróci jako głos J.A.R.V.I.S.’a.
W lutym poinformowano, że Samuel L. Jackson powróci jako Nick Fury. W marcu wyjawiono, że Gwyneth Paltrow powtórzy rolę Pepper Potts. W tym samym miesiącu potwierdzono, że Rourke dołączył do obsady, a Scarlett Johansson zastąpiła Blunt w roli Natashy Romanoff. W kwietniu do obsady dołączyli Clark Gregg jako Phil Coulson oraz Kate Mara i Garry Shandling oraz potwierdzono, że Jon Favreau zagra ponownie Happy’ego Hogana. W czerwcu 2009 roku poinformowano, że John Slattery zagra Howarda Starka, a Olivia Munn dołączyła do obsady. Ostatecznie całość pierwotnie nagranego materiału z aktorką została wycięta, a jej rolę zmieniono podczas dodatkowych zdjęć. W lipcu ujawniono, że Leslie Bibb powróci jako Christine Everhat.