Patofizjologia thumb|Schemat przedstawiający tworzenie agregatów nieprawidłowych cząsteczek SOD1 Istnieją dwie istotne hipotezy, które mogą mieć znaczący wpływ na poznanie patofizjologii ALS. Pierwsza hipoteza zakłada zyskanie funkcji (ang. gain of function). Według tej hipotezy patogeneza choroby jest związana z uzyskaniem nowych zdolności katalitycznych dysmutazy ponadtlenkowej, która wskutek zmian genetycznych ma inną budowę trzeciorzędową (dysmutaza ponadtlenkowa jest metaloproteiną).
Druga hipoteza zakłada zyskanie zdolności do nowych interakcji (ang. gain of interaction). Ta hipoteza przedstawiła zmutowane białko SOD1 jako nieaktywne katalitycznie ulegające szybkiej degradacji.
Jest możliwe, by obie hipotezy były prawdziwe i się uzupełniały. Mechanizm wolnorodnikowy oraz konformacyjny spowodowane obiema hipotezami odrębnie nie muszą się wykluczać. Obecne badania wskazują, że główną rolę w rozwoju ALS powoduje zmiana konformacyjna SOD1, a co za tym idzie, utrata kontroli oddziaływań międzybiałkowych i tworzenie nierozpuszczalnych agregatów w komórkach (zawierających β-amyloid – charakterystyczny składnik złogów podejrzewany o generowanie wolnych rodników).