W roku 1899 zakończył studia doktoratem i powrócił do Eczmiadzynu.

W latach 1906–07 z innymi śpiewakami ormiańskimi występował w Paryżu i w Szwajcarii.

Ze względu na zainteresowanie muzyką świecką Komitas popadł w narastający konflikt z hierarchią. W roku 1910 porzucił Eczmiadzyn i przeniósł się do Konstantynopola. Na początku XX wieku w Konstantynopolu, uważanym za ważny ośrodek kulturalny Bliskiego Wschodu, mieszkało wielu wybitnych uczonych i artystów ormiańskich. W Konstantynopolu stworzył 300-osobowy chór o nazwie „Gusan”.

Już w dniu 24 kwietnia 1915, w pierwszym dniu zorganizowanego przez władze tureckie ludobójstwa Ormian, Komitas został wraz z kilkuset wybitnymi Ormianami uwięziony i przewieziony do Çankırı (na wschód od Ankary), gdzie prawie wszystkich zamordowano. Komitas znalazł się wśród ośmiu ocalonych z rzezi dzięki interwencji ambasadora USA Henry’ego Morgenthaua. Ocalony Komitas stał się świadkiem ludobójstwa, popełnionego na narodzie ormiańskim. Zapadł na pogłębiającą się depresję. W roku 1919 przyjaciele Komitasa umożliwili mu wyjazd na leczenie, najpierw w paryskiej klinice w Ville-Evrard, od roku 1922 w klinice psychiatrycznej w Villejuif, gdzie pozostał aż do śmierci w roku 1935.