Gdy Karol Gustaw zmarł w 1660 r., De la Gardie - zgodnie z jego ostatnią wolą - został mianowany na stanowisko kanclerza i członka rady regencyjnej, która objęła władzę do 1672 r. wobec małoletniości Karola XI. Przewodził wówczas stronnictwu wojennemu, które przeważało w radzie. Poszukując źródeł finansowania, podpisał wówczas dwa traktaty z Francją, zapewniające coroczne subsydia w zamian za ewentualne poparcie militarne w konfliktach (m.in. układ z 1661 r. zawierający klauzulę o wsparciu szwedzkim dla francuskiego kandydata na tron polski przy następnej elekcji). W 1675 r. Szwecja przyłączyła się do wojny Francji z koalicją, w której ponosiła początkowo porażki (m.in. w bitwie pod Fehrbellin w Brandenburgii). Winą za taki przebieg wojny obarczono De la Gardie i jego stronników, jeszcze w tym samym roku powołana została specjalna komisja do zbadania tej sprawy. Rozstrzygnięcie zapadło dopiero w 1682 r., gdy komisja uznała byłych regentów i senat winnymi niepowodzeń królestwa i nakazała im zapłatę bardzo wysokiego odszkodowania.