Brał udział w sesjach Światowego Synodu Biskupów w Watykanie; w 1967 pełnił funkcję wiceprzewodniczącego Panazjatyckiej Konferencji Katechetyczno-Liturgicznej w Manili. W marcu 1971 przeszedł do pracy w Kurii Rzymskiej, został zastępcą sekretarza w Kongregacji Ewangelizowania Ludów; zrezygnował z rządów archidiecezją Bangalore w kwietniu 1971. W lutym 1973 został sekretarzem Kongregacji Ewangelizowania Ludów, a także prezydentem Papieskiego Dzieła Misyjnego oraz wicekanclerzem Papieskiego Uniwersytetu Urbaniana w Rzymie.
W maju 1985 Jan Paweł II wyniósł go do godności kardynalskiej, nadając diakonię S. Maria delle Grazie alle Fornaci fuori Porta Cavalleggeri. Od października 1985 do maja 1991 kardynał Lourdusamy pełnił funkcję prefekta watykańskiej Kongregacji Kościołów Wschodnich. Od kwietnia 1993 przysługiwał mu tytuł kardynała protodiakona, a w styczniu 1996 został promowany do rangi kardynała prezbitera, utrzymując dotychczasową diakonię w charakterze tytułu prezbiterskiego na zasadzie pro hac vice.