Najpierw, jej mąż wziął pomysły Aleksandry na poważnie i sfinansował szpital w mieście, gdzie teorie wielkiej księżnej mogły być rozwijane i użyte w praktyce, biedni pacjenci otrzymywali opiekę bez opłaty. Czasami sama opiekowała się chorymi. W końcu założyła instytut praktyk dla pielęgniarek w Petersburgu.
W późnych latach 60. małżeństwo Aleksandry przeżywało poważny kryzys. Para zauważyła, że nie mieli ze sobą wiele wspólnego. Nie mając urody i wdzięku, wielka księżna wolała trzymać się z dala od dworu. To drażniło jej męża, który narzekał na jej prostotę i skromne sukienki. Po przejściu na prawosławie, Aleksandra stała się bardzo pobożna. Była poważną kobietą, której pasjami były religia i medycyna.
Pałac pary w Sankt Petersburgu była tak duży, że nie musieli się nawet widzieć. Pokazywali się razem tylko na oficjalnych uroczystościach. W końcu Mikołaj nawiązał romans z tancerką Katarzyną Chislową. Wielki książę nie ukrywał tego związku. W 1868 roku tancerka urodziła pierwsze z ich pięciorga dzieci. Według niektórych relacji, Aleksandra Petrowna odwzajemniła niewierność męża biorąc sobie kochanka i, w 1868 roku, urodziła syna. Jednak nie ma żadnych dowodów na potwierdzenie tych wydarzeń.