przyjął sakrę biskupią 31 marca 1968 z rąk nuncjusza w Kolumbii, Giuseppe Paupiniego. 16 lutego 1970 został promowany na arcybiskupa Managui, przez wiele lat stał na czele Konferencji Episkopatu Nikaragui, a w latach 1976–1980 przewodniczył Sekretariatowi Episkopatów Ameryki Środkowej i Panamy. Brał udział w sesjach Światowego Synodu Biskupów w Watykanie, m.in. specjalnej poświęconej Kościołowi w Ameryce (listopad–grudzień 1997).

Angażował się w działalność na rzecz praw człowieka w okresie dyktatury rodziny Somozów i później rządu sandinistów. Został m.in. laureatem Nagrody za Pokój i Wolność im. Bruno Kreiskiego (Wiedeń 1979) oraz kawalerem wysokich odznaczeń kilku państw (1981 Orderu Francisco Mirandy, Wenezuela).

25 maja 1985 Jan Paweł II wyniósł go do godności kardynalskiej, nadając mu tytuł prezbitera S. Giovanni Evangelista a Spinaceto. Już jako kardynał Obando Bravo wziął udział w IV Konferencji Generalnej Episkopatów Latynoamerykańskich w Santo Domingo (Dominikana, 1992). Przyjęcie jego rezygnacji z funkcji arcybiskupa Managui było jednym z ostatnich aktów papieża Jana Pawła II przed śmiercią (1 kwietnia 2005).