W niskich temperaturach rozkład statystyczny wszystkich możliwych geometrii cząsteczki jest przesunięty silnie w stronę struktur o niskiej energii, ponadto dochodzi do zmniejszenia swobody konformacyjnej cząsteczki, co może uniemożliwić efektywne zachodzenie procesów wymagających znacznych zmian strukturalnych (związanych z wiązaniem ligandu lub odbiorem bodźców fizycznych).
Środowisko, w którym występują układy supramolekularne, odgrywa ogromną rolę w utrzymywaniu ich stabilności. Bardzo duża liczba rozpuszczalników (m.in. woda lub większość alkoholi) tworzy wiązania wodorowe z rozpuszczonymi w nich związkami chemicznymi. Ponadto cząsteczki rozpuszczalnika często zaangażowane są w tworzenie innych oddziaływań, takich jak oddziaływania elektrostatyczne, tworzenie kompleksów z przeniesieniem ładunku lub kompleksowanie przez cząsteczki substancji rozpuszczonej. Z tych powodów wybór rozpuszczalnika może mieć decydujące znaczenie przy projektowaniu syntezy układu supramolekularnego lub doborze środowiska, w którym taki układ ma pełnić swoje funkcje.