Uregulował też kwestię Tunezji, nadając jej autonomię, co doprowadziło w kilka lat później do jej pełnej niepodległości.
Poniósł porażkę przy odrzuceniu przez Zgromadzenie (głównie głosami gaullistów i komunistów) projektu przystąpienia do Europejskiej Wspólnoty Obronnej, co zniweczyło całe przedsięwzięcie. Jego gabinet upadł w lutym 1955 roku. Obalony premier oświadczył wówczas: To, co dokonało się w kraju w ciągu tych siedmiu miesięcy, nie może zostać już zatrzymane. Robert Bielecki w swoim zbiorze szkiców o politykach francuskich pt. De Gaulle i inni rozdział poświęcony Mendès France'owi zatytułował „Jedyna nadzieja IV Republiki”. Nie ulega wątpliwości, że Mendès France odniósł poważne sukcesy, zwłaszcza w dziedzinie polityki zagranicznej. To on właściwie rozpoczął proces dekolonizacji. Przed powrotem generała de Gaulle’a do władzy pełnił jeszcze, prócz piastowania mandatu deputowanego, funkcję wicepremiera w rządzie Guy Molleta.
V Republika W roku 1958 Mendès France był – obok Mitterranda i Daladiera – jednym z największych przeciwników powierzenia władzy de Gaulle'owi. Jako jeden z nielicznych głosował przeciwko udzieleniu mu inwestytury 1 czerwca 1958 roku (powiedział wtedy, że czyni to ze ściśniętym sercem).