Bezpośrednio po starcie sonda została wprowadzona na trajektorię transferową do Plutona, będącą jednocześnie trajektorią ucieczkową z Układu Słonecznego. Po zakończeniu pracy silników rakietowych oraz głównego silnika (łącznie 47 min 22 s), sonda opuściła okolice Ziemi z prędkością wynoszącą 16,26 km/s (58 536 km/h), co czyni ją pojazdem kosmicznym opuszczającym Ziemię z największą w historii startów uzyskaną prędkością. Z tą prędkością opuszczenie układu Ziemia – Księżyc zajęło sondzie około 9 godzin. Dla porównania loty translunarne programu Apollo zajmowały około 3 doby.
Aby ograniczyć grawitacyjne oddziaływanie Słońca, powodujące stopniowe zmniejszanie prędkości sondy w czasie opuszczania przez nią Układu Słonecznego, trajektorię zaplanowano w taki sposób, aby wykorzystać asystę grawitacyjną Jowisza, ponownie zwiększyć prędkość sondy i skrócić tym samym czas lotu do Plutona. 28 lutego 2007 sonda przeleciała koło Jowisza, wykonując obserwacje tej planety, jej księżyców i pierścieni.
Około dwie trzecie czasu lotu sonda spędziła w hibernacji – była 18 razy wprowadzana i potem wybudzana. Najkrócej „spała” 36 dni, najdłużej 202.
Na pokładzie sondy została umieszczona płyta CD z nazwiskami 435 000 osób, które wpisały się na listę chętnych. Na pokładzie znajduje się także amerykańska flaga, niewielki kawałek kadłuba samolotu rakietowego SpaceShipOne oraz mały aluminiowy pojemnik z prochami odkrywcy Plutona, Clyde’a Tombaugha.