Od 1167 prowadził wojny z miastami północnowłoskimi, które w obronie przed nim zawiązały Ligę Lombardzką. Miesiąc później Fryderyk obległ Ankonę, a jego wojska rozbiły Rzymian w bitwie pod Tuskulum 29 maja 1167 r. Zwycięstwo umożliwiło Fryderykowi zdobycie Rzymu, z którego zbiegł papież Aleksander III. W sierpniu 1167 w zajętym przez Niemców Rzymie wybuchła epidemia gorączki malarycznej, która zmusiła cesarza do opuszczenia miasta, a następnie Italii.

W latach 1174–1177 Fryderyk po raz kolejny wyprawił się do Italii. W maju 1175 doszło do pertraktacji pokojowych z papieżem Aleksandrem III w Montebello, które nie przyniosły rezultatu. Spowodowało to wybuch nowych walk jesienią 1175. Po klęsce pod Legnano w maju 1176 r. z wojskami Ligi Lombardzkiej cesarz zawarł porozumienie pokojowe i uznał Aleksandra III za jedynego prawowitego papieża. Konflikt został zakończony ukorzeniem się Fryderyka I przed papieżem Aleksandrem III 24 lipca 1177 w Wenecji.

Ostatnia wyprawa do Italii miała miejsce w latach 1184–1186 i zakończyła się pojednaniem cesarza z Mediolanem i uzyskaniem korony Sycylii.